文|焦sir
编辑| 小红帽
类风湿关节炎是一种以全身对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，严重时会破环关节从而导致功能障碍，亦可累及呼吸、心血管、血液等系统导致复杂全身症状的出现，全球发病率为0.5%-1%。
疾病活动除了对生理功能造成影响，随之带来的经济负担、负面情绪、睡眠障碍等因素同样影响着RA患者的生存质量。国外研究报道，RA合并睡眠障碍的比例高达54%〜70%，国内的一项研究发现老年RA患者合并睡眠障碍的比例甚至高达85.71%。
RA患者睡眠障碍主要表现在入睡时间长、睡眠深度较浅、睡眠片段化、白天嗜睡、失眠等形式。充足、适时的睡眠对人体健康有着至关重要的作用，睡眠障碍不仅会造成RA患者精神衰弱、情绪消极，还在一定程度上恶化了RA病情。
因此，全面分析RA与睡眠障碍的相关性，对RA患者的睡眠障碍进行针对性治疗，或对RA病情的缓解、生存质量的提高有显著的意义。
RA发病机制尚未完全阐明，目前认为RA是在遗传、表观遗传与环境因素的共同作用下，免疫耐受被打破，异常免疫反应被激活所致的。
随着全基因组关联分析技术的进步，已经发现了许多与RA相关的基因，如MHC相关基因、PTPN22基因、CD40基因、TNFAIP3基因、RARB基因等，在很大程度上阐释了RA的易感性、严重性、血清学特征与亚临床表现。
表观遗传学在促炎基因上调中发挥重要作用，参与了RA的发病过程，其中DNA甲基化可能起关键作用。
一些环境因素的危险性及作用机制已被广泛证明，如肥胖、高脂饮食的危险性与炎症细胞表达增多有关，吸烟、哮喘、从事职业经常接触粉尘与微生物感染与黏膜固有免疫系统的激活有关，促进瓜氨酸化蛋白的产生以及特异性抗体的生成。
非特异性免疫应答与特异性免疫应答共同参与了免疫紊乱这一中心环节，先天免疫细胞促进炎症反应，呈递自身抗原，触发T淋巴细胞的活化与增殖继之大量炎性细胞因子产生，B细胞被进一步激活并产生抗体与促炎因子，这种持续的免疫反应导致了RA的慢性炎症状态。
睡眠是一种高级神经生理活动，占据了人体生命的三分之一，影响着人体的情感、生理和心理健康。
睡眠稳态维持着睡眠-觉醒的动态平衡，昼夜节律影响着睡眠-觉醒周期，二者是调控睡眠的两大主要机制。在内分泌、免疫、循环与环境等因素作用下，睡眠稳态受到影响或是昼夜节律紊乱便可导致睡眠障碍。
目前较少研究探讨RA与睡眠障碍的共病机制，但睡眠由中枢神经系统控制，RA属于免疫疾病，神经与免疫这两大系统在神经内分泌的作用下有着密切的互动，其共病机制可能与神经内分泌异常相关。
因为中枢神经系统和免疫系统由神经纤维、可溶性介质和白细胞运输到大脑和脊髓相连，神经纤维释放的神经递质、神经肽可以被免疫细胞上相应的受体识别发生免疫反应。
免疫细胞也可以通过释放细胞因子与激素来调节神经内分泌功能。结合目前研究来看，脑松果体分泌的褪黑素或与二者密切相关。
RA关节症状呈昼夜波动性，有研究认为这种节律性变化与患者夜间褪黑素分泌较多有关。褪黑素不但能够调节昼夜节律和睡眠，通过对交感神经系统的调节也影响免疫系统，使炎性细胞因子的产生呈现昼夜节律性，或因此对RA病情造成了一定的影响。
1) RA引起的疼痛对睡眠的影响
RA引起的疼痛可以直接影响睡眠的质和量，研究发现疼痛是睡眠障碍的独立危险因素。
徐源等将71例RA患者分为睡眠障碍组和非睡眠障碍组，也发现疼痛视觉模拟评分(VAS)是睡眠质量差的预测因子。但姜泉团队在一项纳入了741例RA患者的回顾性研究中发现自评睡眠障碍组与非睡眠障碍组组间VAS评分差异没有统计学意义。
2) RA引起的疲劳对睡眠的影响
疲劳是RA患者的常见症状，40-80%的RA患者认为疲劳是他们的主要症状之一，国外学者在一项持续了5年的前瞻性观察研究中分析了673例RA患者，发现基线时就有80.7%的患者有疲劳问题，5年间有24.6%患者存在持续性疲劳。
CAustad等在一项横断面研究中纳入了986例RA患者，用四种不同的睡眠评价指标分析患者的睡眠情况并进行相关因素分析，最终发现疲劳与RA患者的睡眠障碍独立相关。
3) RA引起的负面情绪对睡眠的影响
受疾病疼痛、疲劳、活动受限、经济压力等因素影响，RA患者常出现焦虑、抑郁等负面情绪。张丽丽等分析了156例老年RA患者，发现50.64%的患者存在抑郁，32.69%的患者存在焦虑，这些负面情绪评分与睡眠VAS评分之间的呈正相关关系。
GoesA等在一项横断面研究中，观察了112例RA患者，发现抑郁是引起睡眠障碍的一项独立因素。王洪发现焦虑也是预测RA患者睡眠障碍的因素。
4) RA高疾病活动对睡眠的影响
在疼痛、晨僵、功能障碍等众多疾病活动相关因素的直接共同作用下，大部分研究发现高疾病活动度患者睡眠障碍发生率较高，提示睡眠障碍与高疾病活动度相关。
然而，MustafaM等在一项纳入101例患者的研究中发现睡眠障碍在疾病缓解/低疾病活动度与中/高疾病活动度患者间分布相似。
5) 相关炎症因子对睡眠的影响
炎症因子也是影响睡眠的潜在因素，一些RA相关细胞因子对睡眠有双重调节作用，其作用模式取决于细胞因子水平与昼夜节律。
如，促眠剂量的TNF可增加RA患者NREM睡眠持续时间和强度，增加TNF剂量后却会对NREM和REM睡眠产生抑制作用；晚上分泌的TNF有助于改善睡眠，而早上产生的TNF却与睡眠碎片化有关。
6) RA治疗药物对睡眠的影响
目前研究发现RA的治疗药物可能也与患者的睡眠障碍相关。糖皮质激素是控制RA病情的常用药物，GoesA等研究发现应用糖皮质激素会导致患者的睡眠质量下降。
而b/tsDMARDs的使用可能会改善患者睡眠，Kaeley等发现联合使用抗TNF抑制剂阿达木单抗可以改善对MTX反应不佳的RA患者的睡眠情况，联合使用JAK抑制剂对RA患者的睡眠质量也有积极影响，但这些影响不能排除疾病活动在其中起到的作用。
Fragiadaki等发现IL-6受体抑制剂治疗RA时能改善患者睡眠，且与疾病活动度的改变无关。
RA病情与睡眠障碍相互影响，RA引起的疼痛、疲劳、负面情绪及疾病活动影响患者的睡眠质量，睡眠障碍同样可以反向加重这些因素。
睡眠不足可以降低机体疼痛阈值，加剧RA患者的疼痛。RA患者的机体衰弱与睡眠不足也息息相关。也有研究发现睡眠质量与RA患者焦虑、抑郁风险和疾病严重程度相关。
睡眠问题的存在增加了炎症标志物水平，这可能是影响疾病严重程度的重要因素。但姜泉团队的回顾性分析发现睡眠障碍组与非睡眠障碍组组间DAS28的等级分布、炎症水平程度及疼痛程度差异没有统计学意义，组间药物使用差异也并不明显。
骨骼代谢受睡眠及昼夜节律的影响，睡眠障碍会破坏骨形成和骨吸收之间的平衡，也会增加RA患者骨量流失和骨折的风险。
大部分研究采用1987年美国风湿病学会的RA标准进行诊断，部分采用2010年EULAR/ACR类风湿关节炎分类标准，国内研究也有采用2010年中华医学会风湿病学分会制订的类风湿关节炎诊断及治疗指南。
2013年中国类风湿关节炎的诊断与治疗骨科专家共识中RA判定标准、2017年中华中医药学会制订的类风湿关节炎病证结合诊疗指南，后三个国内标准中结合了1987年的ACR标准和2010年EULAR/ACR标准。
睡眠障碍表现为失眠、嗜睡、睡眠节律紊乱、睡眠呼吸异常或睡眠时出现异常行为等症状。睡眠质量评估方法有客观测量和量表评估，客观测量工具有体动记录仪和多导睡眠图，可以详细客观的评价患者睡眠情况但研究中很少使用。
临床研究中最常用来评估RA患者睡眠质量的量表是匹兹堡睡眠质量指数，是用来评价最近1月的睡眠质量，评分25分被认为存在睡眠障碍，于我国成人而言，PSQI>7分认为存在睡眠障碍。
爱泼沃斯嗜睡量表可以用来评估患者过去一个月白天的嗜睡情况，阿森斯失眠量表可以进行失眠诊断，研究中也较为常用。
柏林问卷和国际睡眠障碍综合征研究组评分可以分别用来评估患者的阻塞性睡眠呼吸暂停风险及是否存在不宁腿综合征。睡眠障碍问卷、医疗结果研究睡眠量表、视觉模拟量表等量表在睡眠评估中也曾被使用。
现代医学治疗RA合并睡眠障碍主要分为药物干预和非药物干预。
药物干预原则为对症治疗，主要与RA与睡眠障碍的常规治疗相同。
目前尚无以干预RA合并睡眠障碍为目的的药物研究，但国外一些研究发现临床较为常用的新型抗风湿药，如抗TNF-a抑制剂、IL-6受体抑制剂、JAK抑制剂、抗CD20单抗等被发现在改善RA患者疾病活动的同时具有改善患者睡眠的作用。
国内有研究发现基于昼夜节律精确RA治疗药物的使用时间不仅能优化抗风湿药的疗效，也有助于改善患者的睡眠，提示结合时间生物学治疗RA合并睡眠障碍或是一个新的治疗方向。
1）锻炼
Gautam等研究表明瑜伽锻炼配合药物治疗有助于减轻RA患者的炎症水平，改善患者的抑郁症状，侯宏理团队发现配合每周5次、每次60min的瑜伽训练也能改善患者的睡眠情况。
黄霞霞等发现在RA常规治疗基础上配合规律系统的关节功能锻炼，也能改善患者病情，提高患者睡眠质量。
2） 书写表达
曾姚姚发现通过书写表达减少患者对疾病的过度关注，可以增加面对疾病的积极心理，减轻痛感，改善睡眠质量。
3） 加强护理
加强护理，为患者提供宣传教育和心理疏导可以提高患者对疾病的认知度，消除其负面情绪，同时配合指导饮食、锻炼等日常生活方式，帮助患者建立有效的自我管理行为，在改善RA患者病情的同时还能较好地提高患者的睡眠质量。
RA属中医学“痹病”范畴，痹病在祖国医学史上历史悠久，可追溯于《黄帝内经•素问》，“风寒湿三气杂至，合而为痹也”是其最早记载，并提出了外邪对痹病的致病作用。
之后历代医家在临证过程中虽对痹病有着自己独特的见解，但对该病的基本病机形成了较为统一的认识：正气亏虚，腠理疏松，风寒湿热等邪气趁虚侵入人体，阻碍气血运行，痹证由之而生。
如清代林佩琴在《类证治裁•痹症论治》中所述：“诸痹，风寒湿三气杂合……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭……久而成痹。”正虚为RA起病的先决条件，外邪入侵是起病的关键因素，痰瘀既是病程中产生的病理产物又是致病因素。
“方随法出、法从证立”，中医药的疗效取决于精准的辨证，但由于各医家在RA的临床诊疗过程中对病因病机的侧重不同，较长一段时间内都未形成统一的中医辨证标准。
RA的辨证涉及气血津液辨证、八纲辨证、脏腑辨证、分期辨证等，这些不同的辨证方法虽均来源于医疗实践且均有着较高的临床指导作用，但未形成共识的辨证使得RA缺乏标准化的中医诊疗方案，更影响了RA中医研究的发展。
直至2017年，中华中医药学会风湿病分会在循证医学的基础上制订了《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》，将RA分为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾不足证、气阴两虚证8种证型，为RA中医诊疗与研究提供了统一的辨证标准。
在标准化辨证的基础下，有学者对RA中医证型分布进行了研究，或因地区、性别、疾病活动度等因素影响，不同研究的结果存在差异。
郭志卂等耗时两年调查了新疆地区448例RA患者，发现寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证、风湿痹阻证三种证型患者最多，各证型患者炎症指标间的差异无统计学意义。
李克嵩等用1.5年时间在全国进行了多中心的横断面研究，纳入863例女性RA患者进行分析，发现湿热痹阻型RA患者所占比例最大，湿热痹阻证还与炎症水平有较高相关性。由此看来，RA患者的中医证型相关研究还需继续进行。
睡眠障碍常见入睡时间长、睡眠持续时间短、自觉睡眠质量差、嗜睡等表现，这些症状在古代医籍中早有记载，类似于“不寐”、“少寐”、“嗜卧”、“善寐”、“鼾眠”等描述。中医对睡眠障碍的认识基于对睡眠这一生理活动的理解。
《黄帝内经》有“夫卫气者，昼日常行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寤”、“壮者之气血盛，其肌肉滑，气道通，营卫之气不失其常，故昼精而夜瞑”、“人有卧而有所不安者何也……，脏有所伤，及精有所之寄则安”之说。
论述了阴阳平衡、营卫调和、气血调和、脏腑功能正常在睡眠调节中的重要性。
因此后世医家认为阴阳失衡、营卫失度、五脏不安是睡眠障碍的主要病机。
睡眠障碍涉及中医病种较多，尚未专门的证型研究。现发表文献中以“失眠”、“嗜睡”主题的研究及论述相对较多。
失眠相关研究中的辨证分型大都参考《中药新药临床研究指导原则》及《中医内科学》的有关章节，分为肝郁化火证、痰热内扰证、心肾不交证、阴虚火旺证、心脾两虚证、心虚胆怯证，早期研究中也有心火炽盛证、瘀扰心神证与肝郁气结证之分。
袁拯忠等展开的全国多中心调查中发现女性失眠患者偏多，失眠诸证型中阴虚火旺、心脾两虚占比较大，累计构成比占59.58%，实证患者PSQI评分低于虚证患者，但差异无统计学意义。
在黄彬青的研究中显示肝郁化火型、痰热内扰型失眠患者较多，PSQI评分在不同性别间的差异有统计学意义，在不同证型间的差异无统计学意义。
涉及嗜睡的文献较少，梁志浩等结合历代医家经验，将其分为湿盛困脾证、淤血阻滞证、脾气虚弱证、阳气虚衰证及气血不足证五个证型。睡眠障碍相关中医研究明显较不完善，中医睡眠医学还有待进一步发展。
RA与睡眠障碍虽属不同的中医范畴，但二者均有着营卫不和、气血失调的发病机制。
《灵枢•邪客》描述：“营气者……化以为血，以荣四末，内注五脏六腑……卫气者，出其悍气之剽疾，而先行于四末，分肉皮肤之间”，营气濡养脏腑，卫气抵御外邪，营卫不和，内不得养，正虚于内，邪侵于外，风寒湿热与虚相合，客于筋骨肌肉，阻碍气血运行，久则痹生。
《灵枢•营卫生会》记载：“营在脉中，卫在脉外，营周不休，五十而复大会，阴阳相贯，如环无端，营卫循行之间配合紧密，卫气昼行于阳，阳气尽则卧，夜行于阴，阴气尽则寤，若营卫运行失常，寤寐节律受到影响，则出现睡眠障碍。
气血失调包括气血运行失常和气血亏虚。运行失常，于气则见滞、脫、逆、陷、闭，于血则见瘀。运行失常或是气血亏虚，均可直接导致筋骨关节及心神失充失养，筋骨关节不荣则痛，心神失养则多寐。
痰瘀为继生于气血运行失常的病理产物，对RA与睡眠障碍的病情也有较大的影响，痰瘀内阻，关节痛重，甚或变形；痰瘀内扰心神，则多梦、不寐。
多项研究表明常规治疗配合中医外治疗法治疗RA时能明显改善患者的睡眠质量。李慧云等用针灸、中药熏蒸联合口服桂枝芍药知母汤治疗85例RA患者，并与西药常规治疗对比，发现中医内外结合治疗能明显改善RA患者的病情，提高患者的睡眠质量。
方立等发现在西药常规治疗基础上结合针刺和桃红四物汤比单纯西药治疗更能改善RA患者的关节症状和睡眠质量。
方勇发现配合针刀联合中药内服外敷治疗顽固性肿痛的RA，疗效比单纯使用西药、西药联合针刀显著，同时，患者睡眠质量的改善也更为明显。
项利利使用中药熏蒸联合磁热疗治疗RA，发现这两种外治疗法联合应用能起到缓解疾病活动、改善睡眠质量、提高生活质量的作用o在两项以失眠的RA患者为观察对象进行的研究中，耳穴贴敷联合中药熏洗的治疗效果也得到了初步的验证。
或受疼痛、抑郁、活动障碍等因素影响，临床上RA常出现睡眠障碍，较差的睡眠质量不仅会影响患者的生活质量，甚至也会加重疾病活动，因此在治疗RA时关注患者的睡眠质量，对患者睡眠问题进行针对性干预或能辅助RA的治疗。
现代医学对这一问题早有关注，大量研究论述了RA与睡眠障碍的相关性，但对其影响因素的认识略有差异，且仍缺乏的针对性的治疗方案。临床研究表明配合中医外治能改善RA的睡眠质量，但相对来说相关的中医研究较少，缺乏说服力。
进一步开展中医研究，从中医角度分析RA合并睡眠障碍的病因病机、患者特征，探索合适的治疗方案，或能为RA的治疗提供新的思路。
